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| 제목 : "암세포 DNA만 골라 없앤다"...유전자 가위 신기술 개발 |
울산과학기술원·기초과학연구원 공동 연구팀, 정밀 유전자 치료 전략 제시
단 4개의 가이드 RNA로 종양 크기를 약 3분의 1 수준까지 억제
동물실험·환자 유래 장기체에서도 효과와 안전성 확인
암세포만 정밀하게 표적해 사멸을 유도하는 차세대 유전자 치료법이 국내 연구진에 의해 개발됐다. 울산과학기술원(UNIST) 바이오메디컬공학과와 기초과학연구원(IBS) 유전체항상성연구단 공동 연구팀은 암세포의 DNA를 선택적으로 손상시킨 뒤 이를 복구하지 못하게 차단하는 방식으로, 정상세포의 손상을 최소화하면서 암세포만 표적 제거하는 데 성공했다. 기존 치료법보다 정밀성이 높고 부작용이 적어 정밀 항암 치료 기술로 주목받고 있다.
이번 치료법에는 유전자 가위의 일종인 `Cas9-닉네이즈` 단백질과 4개의 `sgRNA`가 사용됐다. 이들이 암세포 DNA에 손상을 유도하고, 여기에 DNA 복구를 막는 약물인 `PARP 억제제`를 함께 투여해 암세포가 살아남지 못하도록 설계됐다.
?sgRNA는 유전자 가위가 자를 위치를 정확히 알려주는 내비게이션 역할을 한다. 유전자 가위(CRISPR/Cas9)란 특정 유전자 부위를 정밀하게 잘라내거나 수정할 수 있는 기술로, DNA 내에서 마치 가위처럼 작동한다. 이를 통해 질병의 원인이 되는 유전자를 제거하거나, 암세포와 같은 비정상 세포를 조절하는 데 활용할 수 있다.
sgRNA가 목표 DNA 서열을 인식하면, 유전자 가위 단백질인 Cas9는 지시에 따라 해당 부위를 정밀하게 잘라낸다. PARP(Poly ADP-ribose polymerase)는 DNA의 손상 부위를 복구하는 효소다. PARP 억제제는 이 효소의 작용을 막아, DNA 복구 능력이 떨어진 암세포를 죽이는 데 사용된다. 이번 연구는 이 두 기술을 결합해 치료 효과를 극대화했다.
연구팀은 사람 유래 암세포주, 환자 유래 장기체(오가노이드), 생쥐 이식 종양 모델을 활용해 실험을 진행했다. Cas9-닉네이즈(Cas9-nickase, nCas9D10A)와 4개의 sgRNA를 복합체(RNP)로 제작한 뒤, 이를 리피드 나노입자(LNP)에 담아 암세포에 전달했다. 여기에 PARP 억제제를 병용해 DNA 복구 경로를 차단함으로써 암세포를 정밀하게 사멸시켰다. 연구팀은 이 기술이 암세포 DNA를 효과적으로 손상시키는지, 종양 성장을 억제하는지, 그리고 부작용은 없는지 등을 정밀하게 관찰했다.
연구 결과, 보통 여러 개의 sgRNA가 필요한 기존 방식과 달리, 단 4개의 가이드 RNA만으로도 암세포 DNA를 여러 위치에서 동시에 끊어 암세포를 효과적으로 죽일 수 있었다. 이는 Cas9-닉네이즈가 DNA를 한 가닥씩 자르는 성질 덕분에, 소수의 sgRNA만으로도 여러 부위에 큰 손상을 일으킬 수 있었기 때문이다. 이 덕분에 효율성과 안전성을 높일 수 있었으며, 기존 유전자 가위 기술의 문제였던 `오프 타겟 효과`(비표적 유전자 손상)도 유의미하게 줄인 것으로 나타났다.
동물 실험에서는 치료를 받지 않은 그룹과 비교해 종양 크기가 36% 이하 수준으로 억제됐고, 몸무게 변화나 눈에 띄는 부작용도 없었다. 또한 이 기술은 유전자 돌연변이가 없는 암에서도 효과를 보였으며, 기존 치료 대상이 아니었던 다양한 암종으로 PARP 억제제 활용 범위를 넓힐 수 있는 가능성을 보여줬다.
이 연구의 교신 저자 중 한 명인 조승우 교수는 "이번 연구는 기존의 DNA 손상을 유도하는 방사선 치료와 달리, 정상 세포에 대한 손상을 최소화하면서 암세포만을 정밀하게 표적해 사멸시킬 수 있는 가능성을 제시한다"고 말했다. 다만, "이 치료법이 모든 암세포를 완전히 제거하지 못하고 종양이 다시 성장할 수 있다는 한계가 있었다"라며 "앞으로 약물 전달 효율을 최적화하여 치료 효과를 더 높이는 연구가 필요하다"고 덧붙였다.
이번 연구 결과(`Combining Multiplexed CRISPR/Cas9-Nickase and PARP Inhibitors Efficiently and Precisely Targets Cancer Cells: RISPR/Cas9 Nickase 다중 표적화와 PARP 억제제 병용을 통한 정밀 암세포 치료 전략 연구`)는 지난 8월 국제 학술지 `캔서 리서치(Cancer Research)`에 게재됐다.
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